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人才港云课堂回顾 | Science Café第39期:肿瘤耐药知多少
发布时间:2022年01月12日 来源:上海市药物研发协同创新中心公众号(改)

人才港云课堂回顾 | Science Café第39期:肿瘤耐药知多少

 

肿瘤是威胁人类生命健康的重大疾病,自上个世纪八九十年代第一个靶向药物问世以来,肿瘤药物的研发取得了飞速发展,但是攻克癌症始终面临着严峻的挑战,即肿瘤的耐药问题。那么肿瘤为什么会产生耐药?机制是什么?在了解耐药机制的基础上,是不是有更好的办法解决肿瘤药物的耐药问题?

Science Café第39期云课堂活动“肿瘤耐药知多少”在浦东国际人才港如期举行,本期特别邀请了上海交通大学医学院朱亮教授和中国科学院上海药物研究所黄锐敏研究员,为大家解读肿瘤耐药发生与发展的作用机制,分享其团队在肿瘤耐药领域的科研进展,并展望了肿瘤耐药发展前景及有望突破的瓶颈。

朱亮教授如是说:

近年,以“肿瘤代谢”为研究核心,进一步探索肿瘤耐药新机制研发领域。目前,肿瘤治疗现有包括手术、放射治疗、药物治疗等技术手段,其中药物治疗又细分为化疗、靶向治疗和免疫治疗,而靶向治疗与化疗的不同之处在于靶向治疗是以肿瘤分子病理生理过程关键分子为靶点,特异性干预肿瘤生物学行为的治疗,相对传统的细胞毒化疗有诸多优势。靶向治疗特异性针对肿瘤所成瘾的驱动基因,比如ALK、BRCA、EGFR等予以干预,而对不依赖这些基因的细胞和组织则损伤较小,从而达到选择性高,毒性相对较小的临床效果,成为当前精准医学的基石(mainstay)。但是,靶向治疗同样面临耐药这个严峻挑战,想要克服耐药的前提是了解其发生和维持机制,耐药机制研究成为肿瘤科学发展进程中的里程碑事件。

药物对肿瘤具有两面性,既能抑制肿瘤的发生与发展,同时也能继发促进肿瘤耐药。经典的药理学理论认为耐药存在药动学机制和药效学机制,简单地说,药动学机制改变肿瘤药物靶点实际接触到药物的量,而药效学机制直接或间接改变靶点或其上下游生物效应。药物转运体和药物代谢酶的改变是药动学机制的重要环节,对传统化疗药物尤为重要。例如多药耐药中,药物转运体的改变使药物进入肿瘤细胞减少或使肿瘤内部药物泵出增加,导致肿瘤实际接触的药量减少,从而产生耐药;又如,需要代谢酶活化才能发挥抗肿瘤效果的前药,若其代谢酶功能失活时,会导致肿瘤耐药。靶向药耐药的药效学机制甚为常见,例如EGFR酪氨酸激酶抑制剂(TKI),其靶向的结构域——肿瘤细胞内EGFR激酶ATP结合相关位点,在药物的作用下发生二次突变,与药物的结合能力明显降低,会导致耐药。

与肿瘤发生发展的基因学说相比,肿瘤代谢学说自Otto Warburg提出后沉寂了很长时间。但在肿瘤治疗中,“抗代谢药”其实已经被广泛应用,如“第一代”的核酸生物合成干扰药物甲氨蝶呤、巯嘌呤、氟尿嘧啶和“第二代”具有相对选择性的门冬酰胺酶等,此时,肿瘤代谢理论已经在有意或无意地指导着临床;而“第三代”针对癌代谢物(oncometabolite)通路的靶向药如IDH2抑制剂成功问世,则标志着肿瘤代谢治疗由传统细胞毒化疗时代进入了精准医学时代。上述基于代谢机制的临床治疗,与临床PET代谢底物核素显像诊断,将肿瘤代谢理论由概念推向实践,促进了肿瘤代谢学说的重新回归。在2020年12月“Nature Milestones in Cancer”回顾近20年人类恶性肿瘤研究领域里程碑进展的专刊中,肿瘤代谢研究占据多个重要节点。

肿瘤的发生发展过程和肿瘤靶向药耐药过程存在不同的作用机制,代谢重编程在前者的驱动作用已经开始得到公认,但代谢重编程是否也是靶向药耐药的驱动因素,则处于起步研究阶段。朱教授课题组长期从事肿瘤药理学和代谢组学研究,就其课题组在“肺癌靶向药耐药代谢新机制”发现方面的研究予以介绍。

肺癌是全球致死人数最多的恶性肿瘤,其EGFR-TKI靶向治疗效果显著,是精准医学的典范,由于东亚肺癌尤其是肺腺癌患者由EGFR驱动的比例远超欧美人群,该靶向治疗对我国人民健康具有特殊重要意义。EGFR-TKI靶向治疗初治显效后,几乎不可避免的耐药,成为临床治疗的严峻挑战。目前对其机制研究,主要基于基因和组织类型转换层面,存在相当比例的未知机制,在已知机制中,一、二代药物的耐药基因突变机制谱与第三代药物的差别很大,第三代药物在一线治疗和二线治疗后耐药的机制谱也很不相同,可逆转耐药的干预措施更为匮乏。基于复杂、不完全而又难以靶向的耐药机制研究现状,想要克服肿瘤耐药问题需另辟蹊径,转换维度,从以基因角度出发解决耐药问题转向以代谢角度出发寻找解决路径。

基于前期研究结果,结合转录组学分析,在符合临床治疗路径的体内体外耐药模型及临床耐药复发数据库中筛选出与耐药相关的蛋白分子AKR1B1,功能性研究发现一代和三代EGFR-TKI耐药的多种肿瘤细胞模型,其存活、生长和药物抵抗均依赖于AKR1B1,反之,原先对EGFR-TKI敏感的肿瘤细胞,若高表达该分子,则在体外和体内均获得耐药能力。

基因组和代谢组学整合分析表明耐药细胞普遍发生代谢重组现象,非靶向代谢组学检测提示其中谷胱甘肽代谢途径变化最为显著,随后的靶向代谢组学分析发现谷胱甘肽从头合成代谢通路在耐药细胞更为活跃,同时,耐药复发肿瘤病人血液中、耐药复发小鼠肿瘤组织和血液中还原性和氧化型谷胱甘肽也更为富集。同位素示踪代谢流分析显示耐药细胞对环境中胱氨酸的摄取能力以及随后由胱氨酸流向谷胱甘肽从头合成代谢的能力增强。该代谢机制将耐药细胞中活性氧ROS和活性羰基化合物RCS维持在较低水平,并决定耐药细胞对EGFR-TKI的抵抗能力。以乙酰半胱氨酸(NAC)喂饲小鼠,其负荷的肿瘤对多种EGFR-TKI耐药,停止NAC喂饲后该耐药特性消退。耐药细胞增强的胱氨酸摄入和谷胱甘肽从头合成受AKR1B1调控,用遗传学或药理学手段抑制AKR1B1可取消上述代谢特征并且逆转耐药,反之若敏感细胞高表达AKR1B1则使谷胱甘肽从头合成增强并获得耐药性。

进一步研究表明TKI药物压力诱导AKR1B1上调,AKR1B1与转录因子STAT3发生相互作用而使后者激活,进入细胞核,增加靶基因SLC7A11转录。SLC7A11的蛋白产物细胞膜胱氨酸转运体上调后使细胞摄入胱氨酸增加,加强谷胱甘肽从头合成,淬灭ROS和RCS,提高肿瘤细胞应对药物压力的能力,从而产生耐药。

鉴于AKR1B1对耐药的驱动和维持作用,课题组基于适应症重定位策略,应用其已上市用于治疗糖尿病神经病变的选择性抑制剂依帕司他予以干预,可使耐药细胞重新获得对一、三代EGFR-TKI的敏感性,并且在负荷人源肿瘤细胞系来源移植瘤(CDX)和人源肿瘤组织来源移植瘤(PDX)的小鼠体内阻止肿瘤耐药的产生。

最后,研究所发现的AKR关键节点是EGFR-TKI多代靶向药耐药的共有机制,药理学干预后在临床前实验中显示预防及克服耐药作用,甚至对棘手的第三代药物奥希替尼耐药亦有效,并且研究从代谢维度发现肺癌EGFR靶向治疗耐药的新机制。结合相应研究现状,也提示实体瘤靶向药耐药存在代谢重编程驱动因素。他提出,精准治疗目前主要基于驱动基因导向,但生物体是一个复杂体系,只关注基因层面还远远不够,其他维度亦应予考虑,代谢通路可能是克服实体瘤精准治疗耐药的新靶点,期待后续临床试验结果的验证。由于特征性代谢物往往能在体液中出现和富集,基于无创性代谢生物标志物指导下的克服耐药精准治疗具有广阔的发展前景。

▲朱亮教授线上报告

黄锐敏研究员如是说:

在可视化肿瘤耐药领域已取得初步探索成果,结合肿瘤耐药分类(原发性耐药与获得性耐药)及肿瘤耐药的关键点(肿瘤异质性与肿瘤细胞干性),以及人类对肿瘤耐药机制的渐进理解,从肿瘤细胞自身的药物转运体、对药物的代谢、药物靶标的表达量及活性、增殖、凋亡、以及DNA损伤修复等方面的转变,进展到由肿瘤微环境中其它细胞组分(比如成纤维细胞、免疫细胞等)对肿瘤细胞耐药特性的调控,再深入到荷瘤生物体作为肿瘤宏环境,通过神经、内分泌、生物力学和肠道菌群等作用机制影响肿瘤耐药。其课题组探索膀胱癌耐药机制的研究,首次确立了高胆固醇血症和膀胱癌的相关性,提出了氧化型低密度脂蛋白(oxidized low-density lipoprotein, ox-LDL)可能成为膀胱癌进展的风险因子,揭示了高胆固醇血症病患血清中的ox-LDL是一种外在系统性的调控肿瘤干性样细胞的重要因子,为肿瘤宏环境作用于肿瘤干性调控提供了一个有力例证。

除了研究肿瘤环境对耐药的影响之外,黄锐敏研究员团队还在肿瘤耐药的可视化方面做了许多工作。例如,要解决肿瘤耐药问题,首先在用药前,需先明确哪些病人是原发性耐药?哪些病人是药物敏感人群?哪些病人更容易产生获得性耐药?……需要针对不同病人人群再采取不同的治疗手段,基于此,课题组探索了一条可视化路径来解决这一问题,即采用分子影像学技术手段。相对于普通细胞分子生物学和经典影像学来讲,分子影像学可实现在细胞和分子层面上对生命过程进行描述和测量,即进行定性和定量分析。常用的分子影像学的技术手段有光学成像、生物发光成像、放射性核素成像以及磁共振成像等等。这些成像手段能否应用到肿瘤耐药的可视化上?研究团队的三项课题成果,分别展示了生物发光成像技术对多药耐药相关转运体的活性监控、荧光成像技术对c-Met激酶靶点的活性监控、以及正电子发射断层扫描(Positron Emission Tomography,PET)成像技术对靶向激酶抑制剂的耐药生物标志物监控。这些可视化技术手段的研发,将有助于临床在用药前更好地富集可能获益的病患,并在用药过程中尽快地获知耐药的产生,以进行用药策略的及时调整。

肿瘤是一种以局部组织异常生长为特征、全身性系统调控失常的疾病。因疾病机制复杂,治疗不可避免产生耐药,需要创新性突破治疗肿瘤理念,从针对单靶点向针对互作群转变,从在蛋白质层面为主的靶点干预向在基因、转录、翻译等多层面干预的转变等。另外,肿瘤耐药的监控模式需要理念性突破,无创可视化监控应实现从补充诊断向伴随诊断的转变。

▲黄锐敏研究员线上报告

在互动对话环节,嘉宾与线上咖友们进行了充分交流与互动,并以肿瘤耐药的机制、新技术及联合用药等解决方案,对攻克肿瘤耐药问题进行了深入探讨。

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